Fabrikanten van reagentia en apparatuur voor moleculaire diagnostiek moeten sinds 26 mei 2022 voldoen aan de nieuwe ‘In Vitro Diagnostics’-richtlijn, die de oude uit 1998 vervangt. “Nog lang niet alle leveranciers zijn hier klaar voor, maar wij wel”, zegt directeur Glenn Nohar van CleanNA.

Vincent Hentzepeter | Fotografie: FOODnote

Het bedrijf produceert kits voor het isoleren van DNA en RNA uit een groot aantal verschillende monsters, bijvoorbeeld bloed, urine of weefsel. Dit gebeurt op basis van minuscule magnetische bolletjes, oftewel ‘magnetic beads’. Directeur Glenn Nohar verwacht dat zijn kits voor de opzuivering van DNA en RNA voor de moleculaire diagnostiek eind dit jaar voorzien zullen zijn van het felbegeerde CE-IVD certificaat. “We produceren onze reagentia nu al volgens ISO 13485, een Europese richtlijn voor fabrikanten. Dit traject zijn we in 2019 gestart om uitsluitend gecertificeerde kits te kunnen leveren voor de diagnostiek.”

‘Human Genome Project’

CleanNA bestaat officieel pas sinds 1 januari 2019. “We zijn een zusterbedrijf van GC biotech en produceren reagentia om zo efficiënt mogelijk kwalitatief hoogwaardige DNA/RNA-isolaties uit te voeren op basis van magnetic beads. GC biotech levert hierbij de benodigde automatisering, bijvoorbeeld robotsystemen en software. Het concept voert terug tot 2005, toen we de op magnetic bead gebaseerde kits van Agencourt vanuit de VS naar Europa haalden. Deze technologie werd aan het einde van het welbekende ‘Human Genome Project’ gebruikt voor het opzuiveren van (Sanger) Sequencing monsters. De technologie van dit bedrijf uit Boston was destijds in de EU nog niet erg bekend. Wij benaderden de Agencourt-technologie als automatiseringsproduct. Dat betekent dat wij in een samenwerking met Beckman Coulter – fabrikant van reagentia en instrumenten voor life science en diagnostiek – hun Biomek FX pipetteerrobot hebben voorzien van speciale modules. Zo werd het geheel geschikt gemaakt voor het met een robot geautomatiseerd isoleren van DNA en RNA met magnetic beads. Het werd een knallend succes, Beckman Coulters FX pipetteerrobot was opeens een isolatiestation geworden en dat zagen ze terug in de groeicijfers.”

Toen de pandemie startte schaalden we in hele korte tijd op van milliliters naar liters
CleanNA-directeur Glenn Nohar

Geautomatiseerde moleculaire diagnostiek

“Ik werd uitgenodigd op Beckman Coulters Europese hoofdkwartier in Zwitserland met de vraag: ‘Zou je onderdeel willen worden van Beckman?’. Ook zij zagen kansen voor geautomatiseerde moleculaire diagnostiek. Met de magnetic beads kun je namelijk zowel DNA als RNA isoleren, maar ook eiwitten, macromoleculen, suikers, enzovoorts. Alles is afhankelijk van het ontwerp van de magnetic bead, waaronder de diameter en de ‘coating’ die erop zit. In 2007 deed Beckman een bod op GC biotech, nadat ze Agencourt succesvol hadden overgenomen. Maar ik wilde het bedrijf niet verkopen. Wel hebben ze het stukje software en de modules die we hadden ontwikkeld voor de FX en de protocollen overgenomen. Met dat groeikapitaal konden we verder investeren. Ik mocht natuurlijk een paar jaar niets met magnetic beads doen, maar de kennis en ervaring waren er.”

Magnetic bead-toepassingen

“Een tijd later begonnen we zelf op magnetic bead gebaseerde toepassingen te ontwikkelen, met als resultaat eigen kits. In eerste instantie was het kleinschalig, maar gaandeweg zijn we die activiteiten in een nieuw merk gaan onderbrengen. Dit werd CleanNA, aanvankelijk ons eigen (GC biotech-) merk voor alle op magnetic beads gebaseerde DNA/RNA-zuiveringskits. Om meer structuur in de organisatie te krijgen, besloten we er op 1 januari 2019 een apart bedrijf van te maken. Voor research & development (R&D) en productie werd een tweede bedrijfspand aangekocht in Waddinxveen, naast dat van GC biotech. Daarmee hebben we de activiteiten van elkaar gescheiden. GC biotech is de salesorganisatie voor robotica en laboratoriumautomatisering die de DNA/RNA-zuiveringskits van CleanNA levert bij hun pipetteerrobots.”

PCR-kits

Tijdens de coronapandemie was realtime-PCR de standaarddetectiemethode voor COVID-19, in combinatie met op magnetic bead gebaseerde RNA-isolatie. “Toen de pandemie startte vertegenwoordigden we als GC biotech de Bioline Real-Time PCR Kits al, maar we schaalden in hele korte tijd op van milliliters naar liters. Robots konden we uit voorraad verkopen en magnetic beads produceerden we zelf.

Corona was als een soort bank zonder rente
Glenn Nohar

We konden dus het volledige pakket leveren waar de COVID-19-laboratoria om zaten te springen. Controle over de toeleveringsketen werd nog belangrijker door COVID-19: leveringsgarantie. En kwaliteit… CleanNA was in maart 2019 al een ISO-traject ingestapt voor het verkrijgen van het ISO 13485-certificaat. Niets te vroeg. We hebben vanaf het begin samengewerkt met verschillende leveranciers voor de inkoop van onze cruciale ingrediënten, waardoor we bij schaarste een plan B hadden. We konden dus blijven leveren. In augustus 2022 hebben we de eerste fase van dit certificeringstraject positief afgesloten; we zetten nu de puntjes op de ‘i’. Het sleutelmoment komt er bijna aan, dan gaan we de laatste fase van de audit in en we hopen dan het certificaat te verkrijgen.”

Produceren onder ISO 13485

Waarom ISO 13485 zo belangrijk is? “Het is een kwaliteitsgarantie voor eindgebruikers. In de diagnostiek konden bedrijven namelijk nog altijd veel doen via zelfcertificering: via validaties konden producten die alleen voor onderzoek bedoeld waren, geschikt worden gemaakt voor de diagnostiek. Wij hebben voor een ander traject gekozen. Als CleanNA werken we nauw samen met diagnostiekpartners in Nederland en in het buitenland, met als doel veel data te genereren over onze kits. Via samenwerkingen met academische ziekenhuizen, instituten als Sanquin en diagnostiekbedrijven, krijgen we toegang tot resultaten van klinische monsters. Zo kunnen we de prestaties van onze DNA/RNA isolatiekits testen en onderbouwen op basis van klinische data van onafhankelijke partijen. Hier schort het bij veel producten in de markt aan. Aan het begin van de pandemie werd bijvoorbeeld veel gesproken over ‘loop-mediated isothermal amplification’ (LAMP) als detectiemethode voor COVID-19. Uiteindelijk bleek toch dat realtime-PCR nog steeds de beste optie was. Onze kits, inclusief automatisering, hebben het – afgaande op rondgaande panels – heel goed gedaan tijdens de coronaperiode. Daar kwam bij dat we toen al volgens ISO 13485-condities produceerden – nog wel zonder het certificaat – met als doel hoge kwaliteit kits op de markt brengen.”

Kwaliteitsmanagementsysteem

“Voor het behalen van de certificering investeren we veel geld en menskracht. Ik heb twee kwaliteitsmedewerkers in dienst en ik heb ook diverse consultants aangenomen. Het kwaliteitsmanagementsysteem ‘Zenya’ is opgetuigd om onze protocollen te bewaken, voor de in- en uitgangscontrole en het standaardiseren van de productieprocessen. Ons ‘Enterprice Rescource Planning’ (ERP)-systeem ‘AFAS’ voor productieplanningen en ons klantenbeheersysteem hangen eronder. Het is belangrijk dat er werknemers met kennis van deze systemen in dienst zijn. Een simpele declaratiebon loopt bijvoorbeeld al via AFAS, dus je kunt niet zonder een dergelijk systeem en iemand die zich hier volledig op toelegt. Alleen dán kun je snel stappen maken. Het voordeel is dat je er direct de zwakheden mee blootlegt. Dit houdt de werknemers scherp, iedereen weet dat er keihard gewerkt moet worden om om onze ambitie waar te maken om nieuwe gecertificeerde kits op de diagnostische markt te brengen.”

CE-IVD isolatiekits

“Naast ISO 13485 is de CE-IVD-certificering erg belangrijk: die is noodzakelijk voor producten in de moleculaire diagnostiek. Binnenkort komen er CE-IVD-versies van zowel de isolatiekit voor viraal RNA en DNA als de kit voor isolatie van vrij circulerend DNA uit bloed. Deze kit kan onder andere worden gebruikt voor diagnostiek op het DNA van een baby, dat uit het bloed van de zwangere vrouw gehaald wordt. In het verlengde daarvan komt CleanNGS [Next Generation Sequencing, red.] als CE-IVD-gecertificeerde kit. NGS is niet meer weg te denken, maar voor een optimaal resultaat zijn de zuiveringsstappen in het proces, voordat je het monster op de sequencer laadt, cruciaal. Daarbij kunnen we terugvallen op onze kennis die we hebben opgedaan in de tijd met Agencourt.”

Eind dit jaar breiden we uit met een R&D-faciliteit in Nijmegen voor CleanNA
Glenn Nohar

Nijmeegse R&D-faciliteit

“COVID-19 is voorbij, maar wij gaan door. De pandemie was voor ons als een soort bank waarbij we geen rente hoefden te betalen. We hebben goede producten geleverd en er financiële middelen voor teruggekregen, die vervolgens weer goed worden geïnvesteerd. De pandemietijd is goed besteed aan het verder ontwikkelen, uitrollen en implementeren van onze plannen. Omdat we in verschillende markten verkopen, is onze omzet ook na de coronapandemie op peil gebleven. Ook groeien we in het Verenigd Koninkrijk, waar we in ons nieuwe GC biotechkantoor in Cambridge ook na de Brexit toegang hebben tot Britse klanten. Er bevinden zich in Cambridge veel instituten om mee samen te werken: farma en biotech zijn groot in de regio. En we hebben nog een leuk nieuwtje: eind dit jaar breiden we uit met een R&D-faciliteit voor CleanNA in Nijmegen. Gezien de demografie hopen we dat we veel goede werknemers aan boord kunnen halen, de faciliteit zit dicht bij de Radboud Universiteit en de Wageningen University. We brengen het werk gewoon naar de mensen en zetten nog een stapje extra op onze missie naar kwalitatief hoogwaardige DNA/RNA isolatiekits voor de moleculaire diagnostiek.”

Reagentiakwaliteitmagnetic beads