Het Noorse A5-productielaboratorium van Chiron produceert ruim 10.000 referentiematerialen onder de meest strikte kwaliteits- en veiligheidsvoorschriften. Een vraaggesprek met Alma Åslund, QA-manager, over het strikte productie- en controleproces in de laboratoria te Trondheim.
Wat is uw focus?
“Ons productielaboratorium produceert referentiematerialen (RM’s) die we aanbieden als oplossingen met één of meerdere bestanddelen of als zuiver materiaal. We zijn ook verantwoordelijk voor het verpakken, etiketteren en aan de klant leveren van het analysecertificaat. We kunnen puur materiaal produceren van milligram- tot kilogramschaal met een van onze drie reactoren. De meeste standaarden worden op milligramschaal geproduceerd.”
Hoe worden referentiematerialen geproduceerd?
“Gravimetrisch. Het zuivere materiaal en de oplossing worden exact afgewogen en met elkaar gemengd. De RM’s die we onvermengd aanbieden worden ofwel gesynthetiseerd door ons onderzoekslaboratorium of in bulk gekocht bij een goedgekeurde leverancier. Elk onvermengd materiaal wordt vervolgens zorgvuldig geanalyseerd en gekarakteriseerd om aan de eisen te voldoen. Elke oplossing of bestanddeel wordt voor productie grondig gedocumenteerd in onze bibliotheek met chargegegevens om volledige traceerbaarheid te garanderen voor elke batch. De belangrijkste troef van onze onderzoekslaboratoria is het team hooggekwalificeerde en zeer gemotiveerde scheikundigen, allen met een doctoraat in de organische chemie.”
Hoe ziet een typische productiecyclus eruit?
“Bestellingen komen binnen via de verkoopafdeling. Bij opgeloste producten wordt het onvermengde materiaal uit de voorraad geselecteerd om de oplossing voor te bereiden. Het zuivere materiaal wordt zorgvuldig afgewogen en het oplosmiddel wordt toegevoegd. Indien nodig wordt de concentratie gecorrigeerd voor verontreinigingen, restgehalte, vrije basen, zuren en actieve bestanddelen. Het product plaatsen we in een verwarmd ultrasoon bad om het oplossen te versnellen. Vervolgens gebruiken we gekalibreerde, automatische pipetten om 1,2 ml-oplossingen over te brengen in ampullen. Die worden geseald, geëtiketteerd en verpakt in beschermende hoezen voor verzending over de hele wereld.”
Hoe vindt de kwaliteitscontrole plaats?
“De kwaliteitscontrole van hoogwaardig referentiemateriaal vereist volledige karakterisering van zuiver materiaal, inclusief bepaling van de identiteit (met NMR en MS), chromatografische zuiverheid (LC met UV-detectie en/of GC-MS), restwatergehalte (Karl Fischer), restoplosmiddelgehalte (GC-MS) en residuair anorganisch gehalte (via de gloeirest). Als een oplossing uit meerdere componenten bestaat, verifiëren we de identiteit van elk bestanddeel. Al onze producten worden geleverd met een analysecertificaat met onder meer een beschrijving van de oplossing, batchspecifieke gegevens en de chemische analyse.”
Jullie produceren ook het levensgevaarlijke carfentanyl?
“Inderdaad, als enige ter wereld. We bieden het aan als carfentanyl- hydrochloride; als zuiver materiaal en in diverse oplossingen. Ook 13C- en deuterium-gelabeld. Carfentanyl is een zeer krachtig, synthetisch opioïde. De krachtigste zelfs op de markt. Het is 10.000 x sterker dan morfine en 100 x sterker dan fentanyl. In sub-milligrammen is deze stof al dodelijk. We zien de vraag naar onze cartefenyl-standaard wereldwijd stijgen. Dit heeft te maken met het versnijden van heroïne met deze stof. Hierdoor neemt de kans op een overdosis onder heroïnegebruikers toe en de sterfte onder deze groep.”
Hoe wordt de veiligheid van de medewerkers gegarandeerd?
“Voor alle producten die we synthetiseren en produceren gelden strenge veiligheidsprocedures. Voor cartefanyl is dat niet anders. Wel gelden er nog strengere eisen. De procedure voor carfentanyl is volledige bescherming van het lichaam en de luchtwegen. In je eentje werken met fentanyls is bij ons absoluut verboden. Verder zijn alle werkzaamheden met fentanyls lang van tevoren gepland om uiterste zorgvuldigheid te kunnen betrachten. Het laboratorium beschikt over naloxon – een tegengif dat ingezet kan worden bij een overdosis opioïden. Dat is een extra voorzorgs- en veiligheidsstap bij de synthese en productie.”
Hoe wordt innovatie bij u aangestuurd?
“We werken nauw samen met universiteiten en klanten om nieuwe standaarden te ontwikkelen die aansluiten op vragen in de markt. Bij nieuwe psychoactieve middelen vindt innovatie bij voorbeeld plaats in samenspraak met klinische en forensische laboratoria. Als enige producent van referentiematerialen voor de olie-exploratie werken we samen met grote oliemaatschappij en. Dat zit zo: we leveren standaarden voor de bepaling van hopanen, een soort fossiele bestanddelen in aardolie die de aanwezigheid van reserves verraden. Ze dienen van oudsher als biomerker bij het zoeken naar nieuwe aardoliebronnen. Tegenwoordig worden ze in toenemende mate gebruikt voor forensische analyse, bij voorbeeld bij het onderzoeken van olieverontreinigingen. Er is steeds meer vraag naar biomerkers voor dit soort bepalingen in aardolie.”
Milieu en gezondheid zijn belangrijke groeimarkten?
”Het milieu in brede zin, of het nu gaat om illegale pesticiden en voedselveiligheid of nieuwe verontreinigende stoffen, is een van onze specialismen. Vanuit die hoek komt er veel vraag naar nieuwe standaarden, waar we op inspelen. Neem ftalaten, deze weekmakers werden ooit beschouwd als een wonder van de industrie. Nu worden ze geassocieerd met allerlei gezondheidsproblemen. Vanwege aangescherpte normen zien we nu veel belangstelling voor referentiematerialen voor ftalaten-analyses. Hetzelfde geldt voor vlamvertragers. Gebromeerde verbindingen als PBDE – polygebromeerde difenylether – liggen onder vuur. We bieden hiervoor gedeutereerde standaarden, 13C-gelabeld, en ook mono-gefl uoreerde PBDE’s. We hebben sinds 2013 op de productie van PBDE’s en PCB’s een patent verkregen. Door samenwerking met instituten en labs plus onze ervaring in de chemische synthese kunnen we steeds nieuwe standaarden uitbrengen en geavanceerde oplossingen aanbieden om complexe, chemisch-analytische uitdagingen aan te gaan.”
