Voor het vrijgeven van een productiebatch van steriele producten in de farmaceutische industrie is het een vereiste procedure de correcte afdichting van flacons te controleren. Dit gebeurt vaak door een steekproef op een aantal van de vullijn genomen flacons, die onderworpen worden aan een dye-test.
Dye-test
Hierbij worden volgens een bepaald protocol de afgesloten flacons ondergedompeld in een kleurstofoplossing in een reservoir. Dit wordt op een bepaalde onderdruk gebracht, die gedurende een vaste tijd gehandhaafd blijft. Hierna wordt atmosferische druk weer hersteld in het reservoir en begint er een rusttijd. Vervolgens worden de flacons uit de oplossing gehaald, afgespoeld en wordt er gecontroleerd of er kleurstof in de flacons te bekennen is.
Het protocol volgens de norm ISO 8871-5, annex D: onderdruk van -27 kPa gedurende 10 minuten, rusttijd bij atmosferische druk : 30 minuten.
Mocht er een lek zijn, dan zal tijdens de onderdrukfase wat lucht uit de flacon treden door de lagere omgevingsdruk. Tijdens de rustfase zuigt de hierdoor ontstane onderdruk in de flacon de gekleurde oplossing naar binnen.
Pressure / Vacuum decay
De pressure/vacuum decay methode werkt enkel met luchtdruk en variaties hiervan.
De te testen flacon wordt in een testkamer gebracht, die vervolgens hermetisch afgesloten wordt. Een onder- of overdruk wordt in de testkamer aangebracht, waarna de luchttoevoer/-afvoer afgesloten wordt. Vervolgens wordt de druk in de testkamer nauwkeurig gemonitord gedurende enkele seconden. In geval van een lek verplaatst zich wat lucht via het lek van de hoogste naar de laagste druk, bij vacuüm in de testkamer dus vanuit de flacon naar de testkamer. Dit veroorzaakt een lichte vermindering van het vacuüm in de testkamer.
Deze drukvariatie (delta P) wordt vergeleken met een afkeurgrens en het testapparaat geeft aan de hand hiervan een OK/NOK resultaat, vergezeld van de gemeten delta P waarde.
Bij de dye-test is het afkeurcriterium : wel / geen aanwezigheid van kleurstof in de vloeistof in de flacon. Deze aanwezigheid kan visueel worden beoordeeld, of, wat nauwkeuriger en objectiever, met een fotospectrometer.
Geen detecteerbaare aanwezigheid van kleurstof wordt gezien als “geen lek”. In feite moet dit genuanceerd worden, eigenlijk moet er gesproken worden van “geen aantoonbaar lek onder de gegeven testcondities”.
Men kan zich voorstellen, dat een bepaald lek bijvoorbeeld niet groot genoeg is om bij het aangebrachte drukverschil lucht uit de flacon te laten zuigen in de omringende vloeistof, of, als er toch wel wat lucht is uitgezogen, dat de hierdoor ontstane onderdruk in de flacon niet voldoende is om de gekleurde vloeistof naar binnen te zuigen (gas gaat gemakkelijker door een lek dan vloeistof). Bij het vaststellen van de testcondities is hier rekening mee gehouden en in feite een bepaalde lekgrenswaarde impliciet vastgelegd. Zolang geen lek boven deze grenswaarde wordt geconstateerd is de flacon conform.
Afkeurgrens
Bij de pressure/vacuum decay methode moet een afkeurgrens ingesteld worden voor de delta P waarde. De keuze van de afkeurgrens is uiteraard van essentieel belang. Vaak wordt ervoor gekozen de afkeurgrens op hetzelfde niveau in te stellen als de dye-test die voorheen gebruikt werd.
De drukvariatie die door een bepaald lek wordt teweeggebracht in de testkamer is afhankelijk van een aantal factoren, waaronder uiteraard het aangebrachte drukverschil met de druk in de flacon, maar ook het vrije volume rondom de flacon in de testkamer.
De correlatie tussen de pressure/vacuum decay test en een dye-test kan het best op empirische wijze bepaald worden. Hierbij worden een aantal flacons voorzien van gekalibreerde lekken, in oplopende grootte. Deze worden vervolgens met beide methodes getest.
Aangezien de dye-oplossing tijdens de test in de gekalibreerde lekken treedt, en deze kan verstoppen of de lekwaarde hiervan kan veranderen, wordt éérst de pressure/vacuum decay test uitgevoerd, en daarna de dye-test. (Dit is meteen ook één van de voordelen van pressure/vacuum decay : de referentieflacons (positive/negative controls) blijven onaangetast door de test en kunnen keer op keer opnieuw gebruikt worden.)
De drukvariatietesten leveren voor ieder gekalibreerd lek een delta P waarde. De dye-test laat zien vanaf welke lekwaarde kleurstof in de flacon is getreden.
Door de afkeurgrens te kiezen op de delta P waarde van het “grootste” lek dat nog geen kleurstof doorliet, is dus zekergesteld dat ieder lek dat door de dye-test gedetecteerd wordt, ook verworpen wordt door de delta P test.
Sommige fabrikanten volgen een ander dye-testprotocol, al dan niet geïnspireerd door de bovengenoemde ISO-norm (andere tijden, andere vacuümwaarden, in combinatie met overdruk, enz.). De bovenstaande methode kan universeel gebruikt worden om de correlatie met de delta P methode vast te leggen en de keuze van de afkeurgrens te onderbouwen.
Deze correlatietesten kunnen volledig door ASC Instrument verzorgd worden.
Referentieflacons
Referentieflacons worden bij ASC Instrument vervaardigd op basis van door de klant aangeleverde flacons, en geleverd met een certificaat, waarin de exacte waarde van het betreffende lek vastgelegd is, uitgedrukt in standaard debieteenheden, gemeten bij een bepaald drukverschil over het lek. Doordat de gekalibreerde lekken demonteerbaar uitgevoerd zijn, kunnen deze ook eenvoudig gecontroleerd worden. Een jaarlijkse controle volstaat in de meeste gevallen.
De standaardprocedure bij het controleren van productieflacons voor vrijgave van een batch ziet er in principe als volgt uit:
1)Testprogramma kiezen voor de te testen flacon
2)Overeenkomstige testkamer aanbrengen*
3)Referentieflacons testen, gemeten waarden verifiëren t.o.v. voorgeschreven waarden
4)Productieflacons controleren
* Enkel indien meerdere formaten flacons met hetzelfde instrument getest worden. Het wisselen van testkamer is bij de ASC 7400F eenvoudig en kan zonder gereedschap gedaan worden. Als slechts één enkel formaat getest wordt, vervalt deze stap uiteraard, dezelfde testkamer blijft altijd gemonteerd. Met stap 3 wordt tevens de correcte montage en afdichting van de testkamer gevalideerd.
De gehele procedure neemt minder dan 10 minuten in beslag.
De test van een flacon duurt slechts ca. 30 seconden, een ander groot voordeel t.o.v. dye-testen, de resultaten zijn onmiddellijk beschikbaar.
Een batchrapport opstellen hoeft niet meer, het testapparaat doet dit automatisch, te downloaden via uw netwerk.
Al met al is pressure/vacuum decay een zeer interessant alternatief voor dye-testen.
ASC Instrument biedt de nodige ondersteuning om de overstap in goede banen te leiden.
